Un compuesto recientemente identificado es un candidato prometedor para inhibir la producción de amiloides, las proteínas que forman las acumulaciones tóxicas conocidas como fibrillas, dentro del cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. El compuesto, denominado “C1”, utiliza un mecanismo novedoso para evitar de manera eficiente que la enzima gamma-secretasa produzca amiloides.

Las fibrillas amiloides se componen principalmente del péptido amiloide beta, que se produce cuando las enzimas, incluida la gamma-secretasa, hacen cortes en la proteína precursora amiloide presente en altas concentraciones en la membrana de las células cerebrales. C1 bloquea el sitio activo en la proteína precursora donde la gamma-secretasa se uniría para transformarla en amiloides, en vez de, como hacen los inhibidores enzimáticos tradicionales, bloquear el sitio activo en la gamma-secretasa misma.

Históricamente, los ensayos farmacológicos para los inhibidores de la gamma-secretasa han terminado en fracaso porque los inhibidores enzimáticos tradicionales tienen efectos secundarios muy graves; detienen todas las funciones normales de la gamma-secretasa, tal como explica Chunyu Wang, profesor de ciencias biológicas y miembro del Centro de Biotecnología y Estudios Interdisciplinarios (CBIS) dependiente del Instituto Politécnico Rensselaer, en Troy, Nueva York, Estados Unidos. “Nuestro compuesto se une al sitio de escisión de la proteína precursora en vez de a la enzima misma, lo que puede evitar muchos problemas asociados a los inhibidores enzimáticos tradicionales”.

Análisis de fármacos contra el Alzheimer

En 2018, con el apoyo de la Fundación Warren Alpert, Wang comenzó a analizar fármacos con el fin de identificar un compuesto capaz de actuar selectivamente en el sustrato de la proteína precursora amiloide, lo que bloquearía la actividad de la gamma-secretasa involucrada en la producción de amiloide al tiempo que permitiría todas las demás funciones. Comenzó la búsqueda utilizando modelos computerizados para probar decenas de millones de compuestos.

C1 fue uno de varios candidatos que surgieron de ese examen. C1 bloquea la producción de amiloide con alta eficiencia cuando está presente en concentraciones micromolares, tanto en tubos de ensayo como en cultivo celular.

C1 es un inhibidor covalente, lo que significa que forma un enlace químico con su objetivo. Debido a su enlace permanente, los inhibidores covalentes son más duraderos que sus homólogos no covalentes. 

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